轉移性乳癌:進步與希望
轉移性乳癌是指起源於乳腺的癌症但已擴散到身體的一個或多個其他部位(如：骨骼、肺、肝臟、遠處的淋巴結或腦部)的癌症。早期乳癌患者中約有三成發展成轉移性乳癌，但約有7～10%的乳癌診斷時即為轉移性乳癌。
治療的進展帶來希望
轉移性乳癌屬於慢性惡化疾病，其治療目標通常不是治癒性的,而是旨在控制疾病、緩解症狀、提高存活期，同時保持良好的生活品質。轉移性乳癌治療的決策通常基於以下患者的變數:先前接受過的治療、其他既有疾病或健康問題的存在、治療目標、更年期狀態、癌症擴散到身體的部位、癌症引起的症狀以及癌細胞的特徵、等，考慮到癌症可能會隨著時間推移而發生變化，癌症惡化或對治療產生抗藥時，建議透過組織切片、重新評估分子標誌物、次世代基因定序檢測、ctDNA分析、等個人化的精準醫療，進而確定有哪些藥物適合自己。
隨著癌症治療進入個人化精準醫療的新時代，新藥研發與臨床試驗蓬勃發展，乳癌有了許多新的武器可使用，新一代內分泌治療、標靶治療、免疫治療、基因檢測的精準醫療、等的進展，顯著改善了轉移性乳癌的治療方式，繼續提高存活率和生活品質，給予乳癌病人更多治療的機會與新希望，現在許多患者每天能以優質的生活，透過新的治療方法，與癌症共存能夠長期生存。根據2020年衛福部國民健康署的統計資料，第四期乳癌的5年存活率與10年前相比較已由21%提升為35%。
抗癌新利器
一．荷爾蒙接受體陽性晚期乳癌的治療
荷爾蒙接受體陽性的乳癌約佔所有乳癌的70%，目前有幾種藥物，藉由不同的機制以減少癌細胞對雌激素的曝露，可顯著改善荷爾蒙接受體陽性癌症的存活率，可以單獨使用或與其他製劑合併使用。
對晚期ER+ HER2-乳腺癌治療的演進，在過去幾十年間有具體的進展，過去晚期乳癌荷爾蒙治療主要以停經前婦女使用泰莫西芬(Tamoxifen)、卵巢功能的抑制或根除【包括使用GnRH促進劑(如Goserelin)、外科手術切除卵巢、卵巢消融放射線治療、或是化學治療有部分的作用也是經由抑制卵巢功能達成】;而停經後婦女使用芳香環酶抑制劑(Aromatase inhibitors) 抑制雌激素生成。以往當疾病惡化時，主要有療效的荷爾蒙治療，以雌激素接受體拮抗劑(如Fulvestrant)、或接受傳統的化學治療為主，如今已有許多種口服標靶藥物可供ER+晚期乳癌患者使用，不但不輸化學治療更可以讓病患有更好的生活品質。
(1) CDK4/6抑制劑(如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib)：乳癌患者常見有細胞週期的失調，實驗發現，荷爾蒙治療後產生抗藥性的癌細胞其CDK4及CDK6會持續維持癌細胞的增生，因此抑制 CDK4及CDK6，可能是對荷爾蒙抗藥性患者一種新的治療方式，對於晚期ER+ HER2-未出現器官轉移危急症狀的乳癌患者，合併使用 CDK4 及 CDK6 抑制劑和荷爾蒙治療是新的標準治療方式，而目前的適應症是轉移性乳癌的第一線內分泌治療與單獨使用芳香環酶抑制劑相比較，可延長約10個月的無進展生存期(PFS)（如PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3、等臨床試驗）。2019年10月起，健保對CDK4/6抑制劑給付有條件開放，用於晚期乳癌第一線治療荷爾蒙接受體強陽性（≧30%、HER-2陰性、沒有內臟轉移危急症狀的停經後婦女），此外，經研究(如MONALESS-3、MORNARCH-2、等) CDK4/6抑制劑合併Fulvestrant也可以用於具荷爾蒙治療抗藥性的停經後婦女乳癌患者的二線治療，可延長7至8的月的PFS，整體存活率也提升，期待未來健保給付條件放寬。
(2) PI3K-AKT-mTOR抑制劑：
- mTOR抑制劑(如Everolimus)：PI3K-AKT-mTOR這個訊號傳遞路徑的活化，不但會造成癌細胞的生長、繁殖，而且是荷爾蒙接受體陽性乳癌，對荷爾蒙治療產生抗藥性的重要機轉。使用mTOR 抑制劑可抑制腫瘤的生長或促使癌細胞凋亡，也能克服荷爾蒙治療產生抗藥性困境，一起使用具有協同作用。BOLERO-2第3期臨床試驗，Everolimus 合併 Exemestane治療晚期乳癌和先前使用非類固醇類芳香環酶抑製劑 (non-steroidal aromatase inhibitor如Letrozole) 後產生抗藥性(疾病惡化)的停經後婦女乳癌患者，與單獨使用Exemestane荷爾蒙治療藥物相比較，可延長6.5個月的PFS。Everolimus目前的健保藥品給付規定：與Exemestane併用，作為已無適當之化學治療可供選擇，而先前已使用過非類固醇類之芳香環酶抑制劑治療無效，而未曾使用Exemestane 之轉移性乳癌，屬於荷爾蒙接受體陽性、HER2 受體陰性且尚未出現其他器官症狀之病人的第一線治療
- PI3K抑制劑(如Alpelisib)：約30%的晚期ER+ HER2-乳癌會發生具活化的PIK3CA突變，依據SOLAR-1臨床試驗的研究結果，在有PIK3CA突變的腫瘤患者中，Alpelisib和Fulvestrant聯合治療的患者與單獨使用Fulvestrant治療，中位PFS由5.7個月延長為11個月，美國FDA於2019-5核准Alpelisib與Fulvestrant聯合療法用與ER+ HER2-具PIK3CA突變的晚期或轉移性乳癌。
- AKT抑制劑(如Capivasertib)：第三期CAPItello-291臨床試驗結果顯示Capivasertib合併Faslodex治療於HR陽性HER2陰性在經內分泌治療或CDK4/6抑制劑治療後復發或惡化的轉移性乳癌患者，其中位疾病無惡化存活期(mPFS: 7.2個月，Faslodex組則為3.6個月，HR=0.6)和客觀反應率(ORR: Capivasertib + Faslodex為22.9%，Faslodex組為12.2%)，並且在有PI3K/AKT/PTEN路徑改變的患者其療效較顯著，
二、HER2 陽性晚期乳癌的治療
大約 20至 30% 的乳癌是屬於HER2陽性的，自第一個抗HER2標靶藥物問世後，患者的存活機會便開始翻轉，抗HER2標靶藥物能阻斷HER2癌細胞的訊息傳遞及生長，並且誘發免疫機制，讓人體自然殺手細胞得以辨識出癌細胞，進而殺死癌細胞。雖然轉移性HER2陽性乳癌惡性度高，隨著藥物進展，目前臨床上治療HER2陽性轉移性乳癌已有多種武器，從過去的單標靶搭配化療，進展到雙標靶藥物搭配化療、及HER2的標靶抗體嵌合化學治療藥物複合體(ADC)，整體平均存活期已從三年大幅提升至將近五年，生活品質改善，醫師及患者的治療信心也大幅提升。
（1） 雙標靶治療：現行第一線的黃金治療為雙標靶加紫杉醇化療藥物- (Trastuzumab賀癌平＋Pertuzumab賀疾妥＋Taxane 紫杉醇)合併使用，根據CLEOPATRA臨床試驗的結果，與僅使用單一標靶搭配化療相比較，可延長6個多月的PFS，而且整體存活期也由40.8個月延長到57.1個月。
（2） HER2的標靶抗體嵌合化學治療藥物複合體(ADC)：
1. Trastuzumab Emtansine (T-DM1賀癌寧)：為一ADC藥物，它能類似巡弋飛彈般藉由抗體專一性將藥物導航至具有大量HER2表現的腫瘤細胞，隨後藥物會經由細胞胞吞作用被帶入腫瘤內，接著釋出類似炸彈般的化療藥物殺死腫瘤細胞，因此能提升藥效且降低副作用。在 EMILIA 臨床試驗結果中，與接受 lapatinib＋capecitabine 組合療法的患者相比，使用 T-DM1 單一治療的患者整體存活期由25.1個月延長到30.9個月。國內健保給付規定須用於HER2過度表現之轉移性乳癌合併有主要臟器(不包含骨及軟組織)轉移)患者作為二線治療(2021/2/1)。
2. Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd, Enhertu優赫得)：和T-DM1 同屬 HER2 ADC 藥物, 設計上一個抗體可以攜帶7-8個DXd化療藥物(Exatecan)，而且Dxd藥物透過細胞的交互作用能傳遞到其他鄰近的癌細胞，進而提高毒殺腫瘤的效力，二期 DESTINY-Breast 01 臨床試驗結果顯示，在接受過多線治療的HER2陽性轉移性乳癌患者其治療效果仍有16.4個月的PFS及 60.3% 的腫瘤反應率，此外對於HER2表現量低的患者也有治療效果，這樣的結果使美國 FDA 在2019年12月同意加速核准該藥物上市，做為接受過至少兩線治療失敗的 HER2 陽性轉移性乳癌患者患者治療選擇。進一步的三期 DESTINY-Breast 03 臨床試驗結果顯示，Enhertu用於曾接受過Trastuzumab和Taxane類化療藥物的HER2陽性轉移性乳癌的二線治療，其疾病無惡化存活期(PFS: T-DXd 28.8個月，T-DM1則僅為6.8個月，HR=0.33)和客觀反應率(ORR: T-DXd為78.5%，T-DM1為35.0%)皆優於T-DM1，現為HER2陽性轉移性乳癌的首選第二線治療藥物。
（3） 酪氨酸激酶抑制劑 (Tyrosine kinase inhibitor,
TKI)：
1. Lapatinib (嘉泰錠): 為口服的小分子TKI，在細胞質與EGFR and HER2結構域相結合而阻斷下游MAPK、PI3K路徑的活化，達到抑制癌細胞生長的效果，Lapatinib能通過血腦障壁 ，自103年9月1日起，健保給付此藥物治療於與Capecitabine(截瘤達)併用，使用於曾接受Anthracycline類抗癌藥、Taxane(紫杉醇)以及Trastuzumab(賀癌平)治療後病況惡化之轉移性乳癌併有腦部轉移，且為HER2過度表現患者, 約可再延長15.7個月的存活期。
2. Tucatinib：具有 HER2 選擇性的TKI，其與結合 EGFR
能力降低可以減少相關的副作用， HER2CLIMB第二期臨床試驗在經過重度治療的HER2陽性轉移性乳癌使用Tucatinib＋Trastuzumab＋Capecitabine三藥合併治療，仍然可以有40% 至 60%的腫瘤反應率，對患者的PFS及整體存活率有顯著的改善，美國 FDA 在2020年04月核准Tucatinib＋Trastuzumab＋Capecitabine組合療法用於HER2陽性轉移性乳癌，包含已接受一線以上抗HER2藥物的HER2陽性之轉移性乳癌併有腦部轉移。
3. Neratinib (賀儷安)：可同時作用於 HER1/2/4 接受體上，美國
FDA 於2020年2月25日依據NALA 臨床試驗的結果，批准Neratinib可與Capecitabine
聯合用於治療對兩種以上抗 HER2 藥物治療無效的轉移性HER2陽性乳癌患者。
（4） 後續的藥物發展：
1. Margetuximab：重新編輯過 HER2 單株抗體抗原結晶區(Fc region), 以期增強免疫系統自然殺手細胞抗體依賴性細胞毒殺腫瘤細胞(ADCC)的效果，第三期的SOPHIA臨床試驗正在進行中，結果值得後續觀察。
三、三陰性轉移性乳癌的治療
三陰性乳癌指的是ER、PR和HER2三者皆為陰性，因為接受體呈陰性反應，在治療上較為棘手，預後最差，三陰性轉移性乳癌5年平均存活率僅17%。
（1） 化學藥物治療：目前為主要的治療方式，常見的化療藥物有小紅莓(Anthracycline,
如Doxorubicin、Epirubicin、Pegylated liposomal doxorubicin 等）、紫杉醇類(Taxanes,
如Paclitaxel、Docetaxel、Nab-paclitaxel）、含鉑藥物(如Cisplatin、Carboplatin)、新一代抗細小管化學治療藥物(如Ixabepilone 和 Eribulin)、Gemcitabine、Capecitabine、與Navelbine、、、 等。近來還可以搭配免疫治療、抗血管新生標靶藥物，甚至是針對特定基因的標靶藥物、等一起治療。
（2） Bevacizumab(Avastin癌思停)：屬於抗血管新生標靶藥物，以往的研究以證明將Bevacizumab與化療併用於已轉移的乳癌患者，相較於單獨使用化療，可增加將近一倍的控制率，並有效減緩乳癌惡化的速度，不過這類藥物到目前為止都尚未有研究證明可以延長病患的整體存活時間，使用的同時仍須注意相對增加的副作用如出血傾向、高血壓與蛋白尿等。
（3） 免疫檢查點(PD1/PD-L1)抑制劑：當癌細胞上的PD-L1和T細胞上的PD1結合時，會發出「停戰」訊號來保護自己免受T細胞的攻擊，用免疫檢查點單株抗體來阻斷抑制的訊息後，可再度強化自身的免疫功能喚醒T細胞，進而有效的殲滅腫瘤。Pembrolizumab (Keytruda吉舒達)屬於Anti-PD-1的單株抗體，在Keynote-355第三期臨床試驗數據顯示，在CPS≥10的轉移性三陰性乳癌患者(佔～40%)，Pembrolizumab搭配化療藥物(Pab-paclitaxel, paclitaxeil, gemcitabine/carboplatin)合併使用，與單用化學藥物治療相比較，整體存活期中位數則由15.5個月延長至23個月，降低27%的乳癌死亡風險。Atezolizumab（Tecentriq癌自禦）：屬於anti-PD-L1單株抗體，在IMpassion130三期臨床試驗，免疫檢查點PD-L1陽性(IC≥1%)患者中，Atezolizumab搭配化療藥Pab-paclitaxel，比起單用Nab-paclitaxel，提升腫瘤的反應率(53% versus 33%），顯著降低疾病惡化的風險，整體存活期中位數則由18個月延長至25個月。目前針對PD-1/PD-L1這個途徑做調控的免疫單株抗體藥物還有不少繼續在三陰性乳癌的治療中奮鬥，包括Nivolumab(保疾伏Opdivo)、Durvalumab (抑癌寧Imfinzi)等，它們也嘗試去合併不同的化療藥物或其他標靶藥物。
（4） PARP(Poly ADP-ribose polymerase)抑制劑: 細胞DNA受損後需要BRCA基因來修復，台灣三陰性乳癌患者中，約10%至15%帶有BRCA基因突變，BRCA基因突變的乳癌細胞，DNA受損後需透過PARP來修補損壞的DNA。因此運用PARP抑制劑來阻斷PARP的修補功能，癌細胞便會因兩種修補功能都損毁，無法修補受損基因而死亡-合成致死(Synthetic Lethality)，而正常細胞還有其他修補方式不受干擾。Olaparib（Lynparza 令癌莎）是一種口服PARP抑制劑，可有效促使BRCA1/BRCA2基因有缺陷的癌細胞產生凋亡，OlympiAD臨床試驗HER2 陰性且 BRCA 突變的轉移性乳癌患者，接著使他們分別接受 Olaparib 或化療，結果顯示Olaparib 組患者的PFS中位數為 7 個月，而接受化療的患者的 PFS 中位數為 4.2 個月，美國FDA於2018年1月核准Olaparib作為可用於治療曾接受術前、術後、輔助性及轉移性化療，且具生殖細胞BRCA1/2（germline BRCA1/2）致病性或疑似致病性突變的HER2陰性轉移性乳癌。而另一個EMBRACA研究也指出，利用PARP抑制劑Talazoparib比起化療，明顯延長疾病的無惡化存活率，由5.6個月延至8.6個月。
（5） Sacituzumab govitecan
(Trodelvy)是針對Trop-2的抗體和topoisomerase抑制劑藥物的ADC藥物，它將毒性高的化療藥物SN-38，與只在癌細胞表面過量表現(乳癌細胞有>85%會過度表現)的細胞表面受體Trop-2的抗體結合，精準殺死腫瘤細胞。IMMU-132-01二期臨床試驗結果顯示三陰性轉移性乳癌先前接受過至少兩線治療，使用Trodelvy仍有33.3% 的腫瘤反應率，美國 FDA 在2020年04月同意加速核准該藥物上市，做為接受過至少兩線治療失敗的三陰性轉移性乳癌患者治療選擇，客觀反應率(ORR)達33.3%。
（6） 免疫細胞治療：
1. 2018年9月衛福部開放NK、DC、CIK、DC-CIK、TIL、gamma-delta
T自體免疫細胞治療，取出病人的免疫細胞，加以培養、誘導、活化及擴增數量後，再輸回病人體內去對抗癌細胞，適用用於經標準治療無效的惡性血液腫瘤及部分第四期實體癌，可與化療藥物、標靶藥物或免疫療法併用。
2. 嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療，利用基因改造的技術，讓T細胞增加數量、特異性以及毒殺癌細胞的力量，並且把辨識癌細胞的受體放在T細胞身上，再將這個改造後的T細胞輸回病患體內，讓T細胞如同裝了雷達，可精準殲滅癌細胞。CAR-T的出現在一些個案報告中效果很好，然而強力的武器也可能導致體內大量細胞激素釋放造成嚴重的副作用，目前台灣尚未開放。
懷抱希望 走向未來 面對乳癌 您不孤單
癌症的治療不斷的進步，轉移性乳癌的預後正在改善，罹患乳癌，面對治療的波折、生活的改變，您除了悲傷、恐懼、擔憂、生氣、痛苦、、、之外，您可以做出勇敢的決定，以不一樣的態度來面對疾病，可與親人、醫療團隊共同討論，了解自己的疾病和選擇個人化的治療目標或願望，無論生理治療上或是心理與社會適應上，除了家人及親友的支持外，許多專科醫師、腫瘤個管師、臨床心理師、病友團體、信仰夥伴等人員均可提供各種所需的資訊、諮詢、支持與協助，安適身心狀態、珍惜自己，感受到希望的存在，展望未來並努力改善每一天，擁有新的美麗人生。
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